• B型肝炎疫苗的誕生,和臺灣的B肝「清零」計畫——臺灣大學醫學院倪衍玄院長專訪

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    B肝疫苗和台灣的淵源,要從一個已經不存在的組織說起。

    文/特約文字編輯 蔣維倫

    你未滿35歲嗎?恭喜,你是免除肝癌威脅的新生代!

    半世紀以前,台灣人淪陷在B型肝炎病毒的輪迴裡。出生的那一刻,就被上一代感染B型肝炎病毒;成人後育子、再傳染給下一代;3, 40歲時,身體逐漸被病毒消磨、損耗,從肝炎→肝硬化肝癌而死。病毒從母傳子、子再傳孫,永無止盡,堪稱一場永遠無法醒來的噩夢。數十年前,B型肝炎在台灣的盛行率居然高達20% !換言之,每五人就有一人終身帶有病毒,注定落入「肝癌三部曲」的詛咒。

    然而,就在四十多年前,一群勇敢的科學家、政治家,力排眾議、引入劃世代的B型肝炎疫苗,讓超過九成的新生兒,一出生就有抵抗力,就此斬斷了病毒的邪惡詛咒。讓我們搭著時光機,隨著臺灣大學醫學院倪衍玄院長,回到半個世紀以前,來到那個奇蹟的世代 。一窺B肝疫苗和台灣的淵源,以及它未來的發展吧!



    ▍發現B型肝炎病毒的歷史

    B型肝炎病毒是頑強、難以清除的對手。母子傳染、潛伏期長的特性,很難斬斷傳播鏈;且病毒的 DNA 能鑲進人體細胞的基因,同時病毒的 DNA 能長期、穩定地存在宿主細胞,使藥物治療難以根除。因此在公衛政策上,想清除B型肝炎,最可行的方法,就是全面替新生兒接種疫苗,讓病毒從源頭消失。

    而B型肝炎也是種奇特的疾病,歐美各國少見,但在東亞卻特別盛行,因此上個世紀的台灣科學家,都希望能有疫苗,幫助國人克服B肝。疫苗科學、生物技術在20世紀後半,開始有了高速發展,我們渴望的疫苗,慢慢地露出了曙光。

     

    ▍各國慢性B型肝炎的盛行率

    1965年,美國科學家巴魯克·布隆伯格(Baruch Samuel Blumberg, 1925-2011)發現B肝患者體內,有一種健康人缺乏的蛋白質圓形顆粒,大小約22 nm,後來被證實為B型肝炎表面抗原(HBsAg)。重要的是,B型肝炎表面抗原,不僅在分佈在病毒表面,更是病毒結合細胞的關鍵蛋白 。換句話說,若以B型肝炎表面抗原作為疫苗,讓體內產生對應的抗體,就能中和、阻止病毒侵入細胞;因此從發現之初,B型肝炎表面抗原,就被科學界做為B肝疫苗的突破口。

    科學家從帶原者的血清中萃取B肝表面抗原,經純化、消毒後,製成了試驗用的疫苗。歷經長年的研究,法國巴斯德、美國默克藥廠分別在 1975 和 1978年,開始對成人進行臨床試驗 。當時仍是病毒肆虐的台灣,也慢慢地和藥廠合作,希望能在台灣進行B肝疫苗的計畫。

    試驗隔年,兩藥廠的疫苗都證實有高效的保護力(皆超過 80%)。喜出望外的台灣科學家,試圖推動本土的試驗;但沒想到,卻遭到了意料之外的阻礙。


     


    ▍天時、地利與人和,B肝疫苗在台灣的歷史

    臨近青島西路,面向公園路的台大牙科部,在半世紀以前,仍是美國海軍第二研究所(NAMRU-2, U. S. Naval Medical Research Unit No.2),美國華盛頓大學經常派學者來台進行研究。1972年,畢斯里博士(Dr. Robert Palmer Beasley. 1936-2012)循此管道第二次訪台,想對付台灣的B型肝炎。

    美國默克藥廠於1978年,展開成人B肝疫苗試驗,隔年展現出優異的保護力。畢斯里團隊即想在台灣,推動兒童的B肝疫苗試驗,試圖從源頭斬斷「肝癌三部曲」的詛咒 ,然而,卻遭到了輿論和媒體的阻礙。

    當年台灣的醫藥法規不健全,並沒有臨床試驗法規,因此團隊只能在幼稚園向父母尋求同意。未料消息曝光後,媒體開始出現負面批評,如:拿台灣小孩當白老鼠、為何讓洋人在台灣做試驗等。畢思計畫只得暫停計畫,有待重新啟動的契機。

    畢斯里透過牽線,向時任政務委員的李國鼎先生說明計畫。討論之後,李國鼎認定此疫苗的重要性,即安排再向行政院院長-孫運璿說明。孫院長大受震撼,也認同B肝疫苗對台灣的未來極為重要 。而李政委還將當時在WHO(世界衛生組織)任職的許子秋挖角回來,於1981年接任衛生署長。許署長熟稔疫苗政策,早在 1965 年就向日本募得50萬份的小兒麻痺疫苗來台。就此,B肝疫苗在台灣政治面的障礙漸被移除。

    1983年,B肝疫苗在台灣新生兒的臨床試驗大獲成功,保護力超過九成!有了本地的試驗結果支持,台灣開始在1984年,為高危險新生兒施打B肝疫苗(如:孕婦B肝帶原);1986年,所有新生兒都接種B肝疫苗。因為這群無畏的科學家、政治家,讓1984年後出生的台灣人,就此脫離了「肝癌三部曲」的輪迴,也讓台灣成為全球第一個推行全民B肝疫苗政策的國家。

    台灣當年的B肝疫苗政策發展,可謂天時、地利、人和。因為要推動全國性的B型肝炎疫苗施打計劃,該國需要一定的國力,換言之,政府要有相當的財力、扎實的科學研究實力。在上世紀80年代,台灣剛好備齊上述所有條件。而當時的政治環境,也比較允許推動「國家說什麼,全民跟著做什麼」的政策。現在回頭來看,此決定對台灣非常重要,扭轉了全體未來台灣小孩的命運。

    疫苗政策推動十多年,就已看到驚人的效果。1997 年,《新英格蘭醫學期刊/The New England Journal of Medicine》刊出了台灣對幼兒肝癌的研究。數據顯示,1984 年後出生的小孩,兒童肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma)幾乎被消除殆盡。換言之,在B肝疫苗介入以前,台灣幼童的肝癌,幾乎全部都是跟B肝病毒有關的肝細胞癌;疫苗介入後,該癌症逐年減少。近年來,幼童的肝細胞癌已相當罕見了。

    近年的研究也發現,35歲以下族群、也就是全面施打的世代,B肝帶原比例降到1%以下,台北市甚至小於0.5%。我們可以預期,再過3, 40年的台灣,B型肝炎和相關的疾病,會越來越不重要、甚至變成極為罕見的疾病。

     
    孩童肝癌發生率

    1984年(B肝疫苗接種政策)之前、之後的6~9歲兒童,每十萬人的肝癌發生率。


    ▍為什麼B肝疫苗不像流感疫苗,需要每年打?

    B肝病毒是DNA病毒,相對於RNA病毒(如:流感病毒、冠狀病毒等),突變的速度較慢,其各地的B型肝炎病毒,表面抗原不易出現頻繁的突變,因此不像流感疫苗,需要每年調整抗原。而且雖然台灣和其他國家流行的B型肝炎病毒,有著各自的亞型,但科學家發現,B肝疫苗誘導的中和抗體,都可以有效辨認、中和各種亞型的B肝病毒,因此不用特別針對各亞型重新設計疫苗。

    而根據研究,新生兒接種B肝疫苗所帶來的血清抗體濃度,可以保持相當久的時間,半衰期長達10年;而根據1,200名台灣青少年的追蹤研究,認為在15歲以前,可能不需要考慮補打加強針。換言之,新生兒甫出生時施打的疫苗所誘導的抗體,到了她們長大成人,仍有相當比例的人,其體內抗體濃度仍保持一定水平,可抵禦病毒感染。

    而除了優秀的體液免疫(humoral immunity),我們也發現,B肝疫苗也誘發、訓練出優秀的細胞免疫(cellular immunity)。從台大的入學體檢裡,偶爾會發現體內沒有B肝表面抗原抗體(anti-HBs)的學生。我們邀請那些體內已經沒有抗體的大學生,再補打1劑加強針。結果發現,她們體內抗體都能夠快速的回升,證明了記憶型B細胞(memory B cells)還記得B肝抗原。

    而那些成年人血液裡的B細胞,在實驗室裡用B肝表面抗原刺激後,也可以觀察到細胞活化、產生cytokine(細胞激素)的反應。實驗室裡的細胞研究,也可推論新生兒時期接種的疫苗,成功地訓練出一批長期存活的記憶型B細胞,提供人體多年的保護。

    而在2004年針對台灣青少年的論文發現,研究團隊替63名體內已無抗體的青少年(15歲)施打加強針後,有61人(96.8%)成功誘發抗體 ,更顯示了新生兒時代的B肝疫苗,已訓練出高效的細胞免疫。綜上所述,即使少部分成人體內沒有抗體,但其中絕大多數的人,體內B細胞在幼時接種的疫苗訓練之下,已演化成長期的記憶型B細胞,在遇到病毒或加強針後,可以快速分泌抗體、擊退來敵。

    雖然學理上,蛋白質疫苗偏向誘發體液免疫,但從上述觀察可以發現,台灣施打的B肝疫苗雖然也是蛋白質疫苗,但也能夠成功地誘發出細胞免疫。因此不可直接認為「蛋白質類型疫苗對於誘發細胞免疫比較弱」,而是每種疫苗的特性都不一樣,需要個別地長年研究,才能更了解該疫苗的長期效果。


    ▍B肝疫苗現今的新發展?

    1986年,酵母菌的B肝蛋白質重組疫苗上市,而台灣於1992年全面改打由酵母菌生產的疫苗。換言之,酵母菌B肝重組蛋白疫苗擁有近40年的安全數據,相當可靠,而且保護力約95%,是款相當安全、高效的疫苗。近年來,以色列藥廠開發的新重組蛋白疫苗,除了內含B肝表面抗原,還加入了pre S1和pre S2蛋白,使疫苗抗原更接近真實的病毒,希望能達到更全面的保護力 。

    而在佐劑方面,目前B肝疫苗的佐劑多為鋁鹽。美國藥廠新開發的B肝疫苗 ,其佐劑使用CpG。此佐劑是經設計合成的核酸,能模仿細菌DNA的訊號,讓人體拉起病原體入侵的假警報,以招喚更多免疫細胞接觸疫苗抗原,產生更強的免疫力 。在刺激免疫反應上,CpG可能比鋁鹽的效果更好。美國藥廠新開發的B肝疫苗優點是只需兩劑,間隔1個月(台灣現有新生兒B肝疫苗,接種三劑,時程是第0, 1, 6個月)。但此疫苗有個很大的弱勢,它缺乏小孩的臨床試驗,因此只開放給成人接種;而若想根除B型肝炎,在新生兒接種才能取得最好的效益,因此台灣未進口此疫苗。


    ▍台灣的B型肝炎「清零」計畫?

    如本文最初所述,B型肝炎病毒極為頑強,能潛藏在細胞、藥物難以殺滅。為了達到治癒的目的,部分團隊開發治療用的DNA疫苗,希望能誘導出更強的免疫細胞,找出、消除藏有病毒的細胞。可惜目前仍在實驗室階段,未進入臨床試驗。

    目前台灣使用的疫苗保護力非常好,並且也能貫徹一出生就施打的公衛政策,所以在年輕世代(35歲以下)裡,B肝帶原率已低至0.5%。我們發現,那些極少數體內有病毒的年輕人,其母親多數也是B肝帶原者。因此若想達到台灣的「B肝清零」計畫,可以採用兩種策略:

    1. 若B肝帶原的女性懷孕,在接近生產(懷孕的最後一期)的時候,服用抗病毒藥,盡可能地將體內的病毒量壓低,將垂直感染的可能性降到最低。

    2. 若母親不願意或不方便吃藥,那麼新生兒從一出生就開始接種疫苗,並且緊密地追蹤、治療,在感染風險的最早期,就給予醫療介入,讓新生兒有著最好的控制,盡可能讓B肝病毒的循環,停在上一代。



    垂直傳染

    大家一起努力,讓B肝病毒循環停下。圖/pixabay


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